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DOTAP--脂質(zhì)體制備中使用的陽離子脂質(zhì)材料

更新時(shí)間:2021-09-27   點(diǎn)擊次數(shù):3011次

 陽離子脂質(zhì)體作為如今火熱的研究方向之一,如何選擇制備材料是我們需要了解的首要部分。本期AVT小編要介紹的即是在陽離子脂質(zhì)體制備中使用***多的DOTAP

 根據(jù)包載的API不同,可將陽離子脂質(zhì)體分為兩大類,一類是包載以mRNA、siRNA為**的核酸類藥物的脂質(zhì)體,是基因**中研究***多、應(yīng)用***廣的一種非病毒載體;另一類是包載如紫杉醇、喜樹堿等小分子**藥的脂質(zhì)體制劑,具有**新生血管靶向性,對**也有雙重機(jī)制作用下的好療效。DOTAP是在陽離子脂質(zhì)體制備中使用***多的藥用輔料。

 常見的DOTAP(Cl)分子式C42H80NO4Cl,分子量698.6,是一種季銨鹽,是帶正電荷的兩親性類脂化合物。因?yàn)樯a(chǎn)工藝的不同,有些性狀呈淡黃色蠟狀,而工藝好的公司生產(chǎn)的DOTAP則是白色粉末,更便于稱量等實(shí)際操作。它是兩親分子,結(jié)構(gòu)主要由極性頭部(親水基團(tuán))、連接基團(tuán)、疏水尾部三部分組成。極性頭部通常由叔胺或季銨鹽構(gòu)成,后來又研究出咪唑頭部、氨基酸頭部等。其極性頭部情況對核酸分子的包載效率以及細(xì)胞毒性均有重要的影響。因含雙鍵和正電荷,DOTAP光敏易氧化易吸濕,氧化后會(huì)發(fā)黃、變黏,因此實(shí)驗(yàn)時(shí)操作需快。


DOTAP--脂質(zhì)體制備中使用*多的陽離子脂質(zhì)材料-艾偉拓(上海)醫(yī)藥科技有限公司


 DOTAP***早應(yīng)用的商業(yè)化產(chǎn)品是轉(zhuǎn)染試劑。DOTAP的極性頭部通過靜電作用與帶有負(fù)電荷的DNA分子穩(wěn)定結(jié)合,兩者混合后可自發(fā)形成穩(wěn)定的復(fù)合物。這種轉(zhuǎn)染方法非常溫和,可避免脂質(zhì)轉(zhuǎn)染或者其它方式轉(zhuǎn)染帶來的細(xì)胞毒性作用,并且轉(zhuǎn)染效率高于其它的脂質(zhì)試劑。

 對于核酸藥物脂質(zhì)體而言,**中DOTAP用量越大載藥量及轉(zhuǎn)染效率自然越高,但隨之而來細(xì)胞毒性也越大,制劑安全性受影響,因此兩者需平衡。學(xué)術(shù)部的同事曾做過小鼠實(shí)驗(yàn)研究即毒性:當(dāng)zeta電位高于+50mV時(shí)即有可能出現(xiàn)注射立即死亡現(xiàn)象。對于包載化療藥物而言,載藥并不依賴DOTAP,**中可添加其它中性磷脂如DSPC、DPPC等,使用劑量方面受限較小。

 應(yīng)用方面,DOTAP價(jià)格相對其它種類陽離子脂質(zhì)而言較低,性價(jià)比高,是應(yīng)用***多的陽離子脂質(zhì),已在人體上使用——正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)EndoTAG-1。

 EndoTAG-1是將紫杉醇包埋于帶正電荷的脂質(zhì)體中所得的陽離子脂質(zhì)體。**如下:




 與正常脈管系統(tǒng)不同,**內(nèi)皮由于缺乏糖蛋白涂層,進(jìn)而會(huì)形成具有較大負(fù)電荷的細(xì)胞表面。EndoTag-1可選擇性吸附于帶負(fù)電荷的新生**血管內(nèi)皮細(xì)胞上,即只破壞新生血管,不攻擊健康血管。而血管內(nèi)皮細(xì)胞是生長不可少的,因此EndoTAG-1除了API紫杉醇發(fā)揮**作用外還因DOTAP提供的正電荷抑制**新生血管生成,雙重機(jī)制作用,可有效抑制**生長。其目前處于全球性的胰腺癌及三陰性乳腺癌III期臨床階段,由中國臺(tái)灣杏國藥業(yè)主導(dǎo),計(jì)劃選擇10個(gè)國jia/地區(qū)進(jìn)行,現(xiàn)已成功開展:美國、中國臺(tái)灣地區(qū)、法國、匈牙利、南韓、俄羅斯、以色列等七個(gè)國jia及地區(qū)的III期臨床試驗(yàn)。在國內(nèi),石藥的2類藥“注射用紫杉醇陽離子脂質(zhì)體"項(xiàng)目也使用的是DOTAP,于2019年獲CFDA批準(zhǔn)進(jìn)行乳腺癌的I期臨床。

 借鑒EndoTag-1我們可建立基于DOTAP陽離子脂質(zhì)體的技術(shù)平臺(tái),包裹各類小分子化療藥物。如喜樹堿藥物陽離子脂質(zhì)體EndoTag-2,是基于拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑原理的新型新生血管靶向劑。DOTAP在小分子化療藥物的陽離子脂質(zhì)體開發(fā)上潛力巨大。

 


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